Rational Drug Design

84 pages
1 downs
32 views

Extension: PDF

Please download to get full document.

View again

of 84
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Share
Description
Thiết Kế Thuốc Hợp Lý (Rational Drug Design) TS. Thái Khắc Minh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tags
Transcript
  • slide 1: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh TS. Thái Khắc Minh thaikhacminhgmail.com Bộ Môn Hóa Dược Rational Drug Design
  • slide 2: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thuốc là nh ững hóa chất: - th ường k hối lư ợng phân tử nhỏ khoản g 100-500 - có khả năng tác động v ới các đi ểm tác đ ộng nằm trong cơ th ể có kh ối lư ợng phân tử l ớn hơn rất n hiề u nhằm mục đíc h tạ o ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dượ c lý. D ược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điề u trị Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho c ơ th ể Thuốc: sử dụng liều lớ n h ơn liều đ i ều trị hay liều chỉ định  trở thành chất độc. Thuốc là gì
  • slide 3: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh •Lựa chọn bệnh lý •Lựa chọn mục tiêu của thuốc •Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học thử nghiệm in vitro in vivo đánh giá giá trị của thử nghiệm sàng lọc đầu vào cao HTS sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR •Tìm kiếm chất khởi nguồn từ nhiều nguồn khác nhau •Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn •Xác định cấu trúc chất khởi nguồn kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X NMR •Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  • slide 4: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh •Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học pharmacophore •Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu •Cải tiến các tính chất dược động lực học •Đăng ký bằng phát minh patent •Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc •Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp •Thử nghiệm về độc tính nghiên cứu về bào chế thuốc •Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng Pha I II III và sau khi đưa thuốc ra thị trường là pha IV •Tiếp thị thuốc Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  • slide 5: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  • slide 6: • Bước khám phá phát hiện Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn lead compound. • Bước tối ưu hoá Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính chọn lọc và ít độc tính. Nghiên cứu SAR. • Bước phát triển – Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn công nghiệp – Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao gồm tối ưu hoá các tính chất liên quan đến: • Công thức hoá học • Độ tan • Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng • Giảm đau tại vị trí tiêm. Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược và khám phá thuốc mới
  • slide 7: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh COMPOUND DISCOVERY SAFETY TESTING PREPARE IND SUBMISSION CLINICAL DEVELOPMENT: - Metabolism Pharmacokinetics - Formulation Research - Process Development - Clinical Phase I II III - Toxicology DRUG SUBMISSION Ongoing 3-4 Years 1 Year 6-8 Years 2-3 Years 10000-20000 COMPOUNDS 1000 COMPOUNDS 10 COMPOUNDS 1 COMPOUND Timeline in a Drug Discovery Process Ooms F. Curr. Med. Chem. 2000 7 141-158
  • slide 8: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Drug Discovery Process Nature Review Drug Discovery 2004 3 673-683 Aug 2004
  • slide 9: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Mục tiêu thuốc Enzym Chất ức chế enzym Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch Thụ thể receptor Trung gian thần kinh và hormon Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào Chất chủ vận chất kháng chủ vận chủ vận từng phần Protein vận chuyển Ức chế quá trình tái hấp thu Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển Protein cấu trúc Acid nucleic DNA RNA Lipid Carbohydrat
  • slide 10: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh H 2 N CHC H OH O H 2 N CHC CH 3 OH O HN C OH O H 2 N CHC CH OH O CH 3 CH 3 H 2 N CHC CH 2 OH O CHCH 3 CH 3 H 2 N CHC CH OH O CH 3 CH 2 CH 3 Glycin Gly - G Alanin Ala - A Prolin Pro -P Valin Val -V Leucin Leu - L Isoleucin Ile - I Methionin Met - M H 2 N CHC CH 2 OH O H 2 N CHC CH 2 OH O OH H 2 N CHC CH 2 OH O HN Phenylalanin Phe - F Tyrosin Tyr - Y Tryptophan Trp -W H 2 N CHC CH 2 OH O CH 2 CH 2 CH 2 NH 3 H 2 N CHC CH 2 OH O CH 2 CH 2 NH C NH 2 NH 2 H 2 N CHC CH 2 OH O N NH H 2 N CHC CH 2 OH O OH H 2 N CHC CH OH O OH CH 3 H 2 N CHC CH 2 OH O SH H 2 N CHC CH 2 OH O C NH 2 O H 2 N CHC CH 2 OH O CH 2 C NH 2 O Lysin Lys - K Arginin Arg -R Histidin His -H Serin Ser -S Threonin Thr - T Cystein Cys -C H 2 N CHC CH 2 OH O CH 2 S CH 3 Asparagin Asn - N Glutamin Gln - Q H 2 N CHC CH 2 OH O C O O H 2 N CHC CH 2 OH O CH 2 C O O Aspartat Asp - D Glutamat Glu -E Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän Nhoùm R tích ñieän aâm Nhoùm R tích ñieän döông Acid amin
  • slide 11: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Cấu trúc protein Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các chuỗi polypeptid Bậc 3 Bậc 4
  • slide 12: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Locks and Keys
  • slide 13: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chưa có Đã có Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu Mô hình QSAR 3D QSAR Năng lượng tự do... Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu SAR QSAR Mô hình pharmacophore Thiết kế de novo Docking mô hình Pharmacophore… ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có Thiết kế de novo sàng lọc trên cơ sở dữ liệu Hóa tổ hợp... TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN LEAD Cấu trúc không gian mục tiêu Docking Điểm số docking Năng lượng liên kết Phân tích gắn kết mô hình hồi qui tuyến tính... Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học Làm việc trên phân tử có tác động Chưa có Đã có Thiết kế thuốc hợp lý
  • slide 14: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh No Yes Is Protein Structure Known PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES QSAR or 3D QSAR model Hydration Free Energy… Generate Working Model of Protein SAR Qualitative SAR Pharmacophore Characterize Active Site grid-based electrostatic potential… EVALUATE NEW STRUCTURES Propose New Lead or Optimize Existing Lead De Novo Design Database Search Combinatorial Chemistry… GENERATE NEW LEAD STRUCTURES Is Protein Structure Known No Yes Docking Free Energy Perturbation Hydration Free Energy Regression Methods… Synthesize/Test Best Candidates Generate Working Models of Ligands Overview of Rational Drug Design
  • slide 15: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh S MW 78.11 mp. 5.5°C bp. 80.15°C Log P 2.13 MR 26.4 d 0.879 MW 84.14 mp. -38°C bp. 84°C Log P 1.81 MR 25.0 d 1.057 1825 Michael Faraday "bicarburet of hydrogen" Fp. 42°F 5.5°C 1879 Adolf v. Baeyer Indigblau reaction 1882 Victor Meyer and Traugott Sandmeyer Discovery of thiophene Khám phá ngẫu nhiên Thiophen
  • slide 16: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Hoàn toàn giống nhau tương tự hay phân hoá Andy Warhol Campbell’s Soup © MOMA New York
  • slide 17: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 2D Structure O HO OH O O H 2 N N CH 3 H 3 C CH 2 H 2 C N O O NH 2 H 2 N NH H 2 N Thiết kế thuốc dựa vào ligand
  • slide 18: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 3D Structure Thiết kế thuốc dựa vào ligand
  • slide 19: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Có giống nhau giữa những động vật
  • slide 20: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Khả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA N N N N O Me O Me R A theophyllin-binding aptamer binds theophylline R H 10000-times better than caffeine R Me G. R. Zimmermann et al. Nat. Struct. Biol. 4 644-649 1997  IMB Jena
  • slide 21: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh The Similarity Principle in Drug Design - Lead Optimization is an Evolutionary Procedure Medicinal chemists all the time used the similarity of chemical compounds to design new analogs of active leads. Whenever they discovered compounds with improved activity selectivity pharmacokinetics etc. they used these compounds to search analogs with even further improved properties. However ...
  • slide 22: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Substituents: F Cl Br I CF 3 NO 2 Methyl Ethyl Isopropyl Cyclopropyl t.-Butyl -OH -SH -NH 2 -OMe -NMe 2 Linkers: -CH 2 - -NH- -O- -COCH 2 - -CONH- -COO- CO CS CNH CNOH CNOAlkyl Atoms and Groups in Rings: -CH -N -CH 2 - -NH- -O- -S- -CH 2 CH 2 - -CH 2 -O- -CHCH- -CHN- Large Groups: -NHCOCH 3 -SO 2 CH 3 -COOH -CONHOH -SO 2 NH 2 O H O H N N N O H H H N NH N N O N N H O Isosteric Replacement of Atoms and Groups
  • slide 23: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR i Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon ii Thay thế các nhóm chức Đưa vào nhóm thế mới Thay thế nhóm thế đã hiện diện trên chất khởi nguồn iii Lựa chọn đồng phân quang học cấu dạng Nhóm làm cứng cấu trúc Cấu dạng Cấu hình lập thể Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý: Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR: Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống
  • slide 24: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2
  • slide 25: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1964 Từ histamin: - Thế nhóm guanidin - Kéo dài mạch carbon Kháng H2 yếu Vẫn còn 1 phần chủ vận Basic guanidin  thioure trung tính hoạt tính tăng 100 lần so với N-guanylhistamin Rất ion hoá  không PO Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2
  • slide 26: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh -4-methyl ở vòng imidazol  tăng hoạt tính -Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên Hoạt tính tăng 10 lần so với Burimamide và kém ion hóa  Dùng được PO Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh bạch cầu  không dùng trên lâm sàng Thay thế thioure bằng nhóm N – cyanoguanidin có cùng pKa Sử dụng trên lâm sàng Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2
  • slide 27: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thiết kế thuốc hợp lý các chất kháng histamin H2 Vòng imidazol hiện diện ở histamin và cimetidin không ảnh hưởng đến hoạt tính kháng H2 Thay thế bằng các vòng khác Hoạt tính gia tăng
  • slide 28: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh imidazol Furan Thiazol Vòng Phenyl thiourea N -cyanoguanidin N-nitro-ethen diamin N -aminosulfonil guanidin
  • slide 29: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Different Modes of Action of Chemically Similar Molecules N S N CH 3 C H 3 CH 3 N S N CH 3 CH 3 Cl N N R CH 3 promethazine H 1 antagonist chlorpromazine dopamine antagonist a R CH 3 imipramine b R H desipramine uptake blocker
  • slide 30: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Biological Effects of Enantiomers CH 3 CH 3 CH 3 O CH 3 O R-+- S--- S-+- R--- Limonene Carvone odor: orange lemon caraway peppermint N H 2 O NH 2 COOH N H 2 O NH 2 COOH L-Asn D-Asn taste: bitter sweet CHO OH OMe CHO OH OMe strong odor isovanillin no odor vanillin cf.
  • slide 31: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Percentage of achiral drugs single enantiomers and racemates Chiral and Achiral Drugs 1983-2002 H. Caner et al. Drug Discov. today 9 105-110 2004
  • slide 32: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh N H H t-Bu OH Eudismic ratio affinity ratio of +- and --enantiomers  1 receptor 73 D 2 receptor 1 250 r-HT 1 receptor 8 5-HT 2 receptor 73 muscarinic ACh receptor 0.5 +-Butaclamol Biological Activities of Enantiomers
  • slide 33: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Daãn xuaát cuûa benzimidazol THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON Dexlansoprazole R-+ Lansoparzole 30.1.2009 S-enantiomer esomeprazole Nexium Astra-Zeneca 2006 6.7 Bi USD 4’ 5 5’ 3’ vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5
  • slide 34: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh THUOÁC ÖÙC CHEÁ BÔM PROTON imidazopyridine benzimidazol benatoprazole Mitsubishi Pharma Eisai Co. - Janssen-Cilag 1994 - Altana - Nycomed Astra-Zeneca 2000 - Astra-Zeneca 1991
  • slide 35: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Sau 1 phút Sau 16 giờ Phân bố của omeprazol đánh dấu bằng 14 C bằng IV ở chuột sau 16 h
  • slide 36: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Sulphenamid vòng hoạt tính pKa4 Omeprazol Dạng không hoạt tính H + Cơ chế tác động Omeprazol ÖÙc cheá choïn loïc treân H + /K + ATPase men naøy ôû teá baøo vieàn giuùp cho söï vaän chuyeån ion H + ñöôïc tieát ra töø beân trong teá baøo ñi ra daï daøy ñeå keát hôïp vôùi ion Cl - taïo neân HCl. Söï öùc cheá do taùc ñoäng vaøo nhoùm -SH cuûa enzym.
  • slide 37: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh sulfenamide sulfenic acid disulfide Cơ chế tác động Omeprazol
  • slide 38: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh S-enantiomer esomeprazole Nexium Astra-Zeneca TH 1994 USE 2000 2006 6.7 Bi USD Esomeprazol
  • slide 39: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Efficacious production of the S-enantiomer sulfoxide esomeprazole on ton scale using titanium catalyzed oxidation Tổng hợp bất đối Esomeprazol
  • slide 40: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Formation of a magnesium salt stabilizes omeprazole. Các thuốc ức chế bơm proton H+K+- ATPase thuộc nhóm dẫn chất benzimidazole : omeprazole pantoprazole lansoprazole và rabeprazole được phối hợp trong điều trị ung thư nhờ tác động ức chế Pgp. Thường sử dụng phối hợp antifolat methotrexat Chuyển hóa: Thioamid
  • slide 41: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh • Mục tiêu: Tìm kiếm và xây dựng mối quan hệ định luợng giữa sự thay đổi của hoạt tính sinh học và sự thay đổi của thông số mô tả phân tử. Mối quan hệ toán học liên kết giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học ở trạng thái định lượng của một dãy dẫn chất. Phương pháp có thể sử dụng trong QSAR bao gồm các dạng hồi qui tuyến tính và kỹ thuật nhận điện mô hình Phương pháp thống kê Thông số mô tả phân tử MEP MLP Volume log P … Hoạt tính sinh học IC 50 K i MIC Khả năng thấm … QSAR Ligand-Based y fx
  • slide 42: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh QSAR Ligand-Based Điều kiện tiến hành nghiên cứu QSAR: Điều kiện CẦN: Cấu trúc hóa học: đa dạng phân hóa và từ SAR Hoạt tính sinh học Điều kiện ĐỦ: Hoạt tính sinh học và cấu trúc hóa học phân hóa Số lượng chất nghiên cứu hợp lý
  • slide 43: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Fragmentation of chemical structures Topology of molecules as expressed by the relative arrangement of the atoms in a molecule. Fingerprint representation of a chemical structure Molecules have shape and surfaces
  • slide 44: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Molecular 3D skeleton Chirality of molecules Hierarchy of structure representation: a 2D model a 3D model and a molecular surface.
  • slide 45: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Electrostatic potential of a molecular surface A 2D map of a molecular electrostatic potential Flexibility of molecules
  • slide 46: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Superimposition of the receptor-bound structure of the HIV protease inhibitor: VX-478 with a conformation generated by ROTATE Superimposition by GAMMA of the three nicotinic allosterically potentiating ligands galanthamine codeine and physostigmine. Hierarchy of structure representation: a 2D model a 3D model and a molecular surface.
  • slide 47: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 3D Structure O O OH C H 3 C O 2D 3D Cấu dạng ban đầu Năng lượng tối thiểu cục bộ Năng lượng Năng lượng tối thiểu toàn phần
  • slide 48: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh • 2D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả công thức hoá học 2 chiều • 3D QSAR: Tính toán dựa trên các thông số mô tả công thức hoá học trong
  • Related Search
    We Need Your Support
    Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

    Thanks to everyone for your continued support.

    No, Thanks